潘灏医生的科普号

前言：在临床工作中，作为临床医生，经常面对胶质瘤患者家属咨询，为什么要做分子病理？能不能不做？就目前的临床工作来说，分子病理检测，尤其是包含内容比较多的大套餐检测，多是由院外的检测中心完成检测，费用需要患者自费或者由商业保险负担。对于大部分患者来说，承担大几千甚至到1-2万的检测费用并不轻松，而那天书一般的报告，什么突变、野生、扩增、融合、TMB、MSI，都是什么意思。今天就来简单说说分子病理在胶质瘤诊断治疗中的作用，希望广大患者及家属能够对分子病理有个大致的了解，说的不对的地方也请各位临床大佬多指点。东部战区总医院神经外科潘灏分子病理在胶质瘤诊断中的作用患者家属最关心的问题就是这个瘤子是良性还是恶性的，如果是恶性的，后面还能有大概多久的生存期。这些问题其实不是临床医生来回答的，而是病理医生，也就是我们医生中的医生来回答的。我们对于某种肿瘤的良恶性判断及生存期长短的预估，都是基于准确的病理诊断。得到准确的病理诊断，我们可以知道所患的肿瘤类型，结合文献中对相应肿瘤的报道，我们可以得出一个大概的生存期限（当然，所谓的生存期限也是针对于大范围人群得出的统计数据，比如胶质母细胞瘤的中位生存期大概是14.6个月，那么大部分病人的生存时间会在14个月左右。但是总有一些长期生存的患者，而且这个生存期数据随着治疗技术的进步，也还在不停的延长，比如电场治疗的3期临床试验报道的中位生存期就延长了4个多月。所以别灰心，希望就在前方）。只有准确的病理诊断，才能有准确的后续治疗，这就像盖房子前要先打好坚实的基础一样。我们都知道WHO根据细胞形态、分裂相、有无血管增生和坏死等等指标，将胶质瘤分为四个级别，即WHOI-IV级，这就是我们所谓的“组织病理”，也就是大家常说的切片。我们也是按照WHO级别来指导治疗，WHOI级为良性肿瘤，全切后可以只定期随访，WHOII级为低度恶性，全切后可以随访、单独放疗、单独化疗或者放化疗联合，WHOIII-IV级为恶性，即使全切，也应该进行放化疗。但是这个级别划分真的能够很准确嘛？我们既往有WHOII级术后20-30年肿瘤没有复发的患者，也有同样是WHOII级半年不到肿瘤复发进而脊髓内转移，术后一年去世的患者，为什么同为WHOII级，预后差别这么大？（PS.这是我们经治的真实病例，有机会再把这些病例情况也发出来给大家参考一下）这个问题完全靠组织病理难以回答。病理学家们就在找更准确地分类胶质瘤的办法，实际上，胶质瘤相关病理诊断的进展在这几年尤为迅猛，其中最大一部分就是“分子病理”相关的进展。什么是所谓的分子病理呢？用通俗的说法比较一下组织病理和分子病理的区别，组织病理就是把肿瘤组织切片，然后在显微镜下观察细胞的形态分布，再用一些染色技术进一步标记，总体来说都是看形态的变化。分子病理是将肿瘤组织匀浆，之后提取肿瘤组织的DNA等遗传物质，在仪器上检测这些遗传物质的基因层面的改变。那么为什么要研究肿瘤基因层面的改变？因为肿瘤与正常组织在基因水平存在很大的差异，这些差异可能影响肿瘤的生长速度、转移能力、对治疗的反应等多个方面，进而影响患者生存的时间。分子病理的重要性在胶质瘤内非常重要。胶质瘤的病理诊断指南---中枢神经系统肿瘤WHO分类指南2016版，就已经要求病理医生在进行胶质瘤诊断的时候要结合组织病理和分子病理形成整合诊断。以胶质母细胞瘤为例，诊断从以前的“胶质母细胞瘤，WHOIV级”变成了“胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHOIV级”或者“胶质母细胞瘤，IDH突变型，WHOIV级”。目前的研究认为，IDH突变型的预后要略好一些，这样对胶质母细胞瘤就可以找到其中预后相对较好的一部分患者。胶质瘤主要的来源细胞是星形胶质细胞和少突胶质细胞，两种不同的细胞来源分别形成星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤。目前的观点发现，少突胶质细胞瘤的预后比星形胶质细胞瘤要好。一般来说，病理诊断需要给出“星形胶质细胞瘤”或“少突胶质细胞瘤”这样给出明确细胞来源的诊断。但是在既往的病理诊断中，我们经常会看到“星形少突胶质细胞瘤”这种混合诊断。真不是这届病理医生技术不行，而是肿瘤这个敌人太狡猾。由于肿瘤的特点，细胞形态与正常细胞会有差异，有的时候在形态上来鉴别这两种细胞确实存在困难。但是在分子病理中，研究发现少突胶质细胞瘤内大部分有IDH突变和1p19q联合缺失这一现象，而在星形胶质细胞瘤内很少出现这两个改变。因此，在细胞形态上难以鉴别时，如果出现IDH突变和1p19q联合缺失，我们基本可以判定肿瘤来源于少突胶质细胞，从而将肿瘤判定为少突胶质细胞瘤。这就是分子病理在诊断上的优势。随着分子病理研究的深入，病理学家们发现更多指导诊断的关键分子改变。比如H3K27M突变，这是目前诊断弥漫中线胶质瘤的一个重要指标。对于生长于中线结构的弥漫胶质瘤，在出现H3K27M突变时，多数情况下不管其原来级别是II级还是III级，都应诊断为“弥漫中线胶质瘤伴H3K27M突变，WHOIV级”。此外，对于II-III级的弥漫星形胶质细胞瘤，如果是IDH野生型，同时出现TERT启动子突变或EGFR扩增或7号染色体获得/10号染色体缺失，那么这个肿瘤的恶性程度将大大提高，病理级别也需要调整到IV级，也就是我们平常所说的胶质母细胞瘤的水平，生存期也将大大缩短。同样的对于IDH突变型星形细胞瘤，如果出现CDKN2A/B联合缺失，那么不管组织病理定级，其肿瘤级别都应定义为IV级，也同样达到胶质母细胞瘤的水平。而这些决定肿瘤级别的重要基因改变的发现，都需要依赖于分子病理检测。这也就是前面提到的为什么都是所谓II级的星形细胞瘤，有的病人活了30年，有的只能活1年的原因。分子病理在胶质瘤治疗中的作用我们都知道胶质瘤的治疗包括手术、放疗、化疗、电场治疗、抗血管治疗等一系列已经获得FDA批准的治疗方式，同时还要很多目前在进行临床试验的治疗方式，比如靶向药物治疗、免疫治疗、溶瘤病毒等等。但是对于高级别胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，治疗效果目前还是不理想。因此作为临床医生，我们多进行的是综合目前现有手段的综合治疗。那么分子病理在治疗中能起到什么作用呢？好多患者和家属都知道MGMT启动子甲基化这个指标，这是一项决定肿瘤对替莫唑胺这类烷化剂敏感性的一个重要指标。MGMT是什么呢？这是一种特殊的DNA修复酶，如果存在就可以修复替莫唑胺对肿瘤细胞DNA的损伤，从而使得肿瘤细胞耐药。MGMT启动子甲基化后，MGMT的表达就被抑制了，细胞对替莫唑胺的治疗就比较敏感，生存时间也能延长（值得提醒的是，不代表没有MGMT启动子甲基化，替莫唑胺对于胶质瘤就没有效果，千万别因为没有甲基化就不吃药了）。而MGMT启动子甲基化的检测就需要分子病理进行。细心的家属可能会问了，在组织病理报告中经常可以看到MGMT这一项，为什么不能直接用这个？组织病理报告中给出的MGMT阴性或阳性，这是通过免疫组化来检测MGMT蛋白有没有表达，而不是检测MGMT启动子甲基化水平。需要注意的是MGMT蛋白表达阴性并不代表MGMT启动子甲基化。因此准确的确认MGMT启动子甲基化状态，还是需要通过甲基化特异性PCR或者焦磷酸盐测序等分子病理检测方法实现。此外，MGMT这一DNA修复酶的特性，也决定了MGMT启动子甲基化不仅仅影响化疗的效果，同时还影响放疗等多种治疗的效果。此外，目前在胶质瘤治疗方面有很多靶向药物相关的临床试验正在进行。靶向治疗说白了就是针对某个或某些基因改变来选择相应的药物，就像打靶一样，所以称之为靶向治疗。前两年大火的电影《我不是药神》其中提到的救命神药就是一种靶向药物，那是针对白血病的甲磺酸伊马替尼，这个药可以抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶而显著延长相关的白血病患者生存时间。在很多肿瘤的治疗中，靶向治疗的作用越来越突出。越来越多的靶向药物进入临床，甚至因为某些靶向药物的出现，直接改变了某种肿瘤的治疗方式。那么在胶质瘤领域如何呢？很遗憾，因为胶质瘤的特殊性，目前只有一项获批的抗血管药物进入临床，也就是大名鼎鼎的贝伐单抗。贝伐单抗针对VEGFR这一靶点，目前的临床试验结果显示贝伐单抗可以延长无进展生存期，但是没有延长总生存期。通俗的说也就是可以让病人生活质量高一些，但是存活的时间没有明显延长。我们也在针对胶质瘤进行很多靶向药物的尝试，比如针对BRAF的维罗非尼、针对mTOR的依维莫司、针对EGFR的奥希替尼等等，此外还有很多泛靶点的药物，也就是同时针对多个靶点的药物。目前的临床经验来看，在有明确突变的情况下，使用针对这一靶点的靶向药物还是有一定效果的。但是还需要大规模的临床试验进一步验证。需要特别提醒的是，针对胶质瘤的靶向药物治疗目前多属于超适应症治疗（也就是说，在药物说明书列出的适应症内没有胶质瘤这一项，这意味着疗效可能不明确，费用不在医保范围内。），虽然这在恶性肿瘤的治疗中经常出现，但是对于这方面有顾虑的医生或者患者请考虑清楚再选择使用，毕竟作为医生，不希望出现某省著名的“假药”事件。同样的，对于免疫治疗这一近年来肿瘤治疗领域的热点，在胶质瘤方面也是进展不大。目前已经发现一些免疫治疗疗效相关的分子指标。比如免疫超进展相关的EGFR、MDM2、MDM4等，比如免疫耐药的PTEN，比如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等等。就像我们通过一个人的日常行为可以大致判断这个人的品性一样，通过这些分子指标的改变，我们可以大致判断免疫治疗对肿瘤的治疗效果如何。那么这些指标也是依赖于分子病理检测。好了，絮絮叨叨说这么多，总的来说，就是想说明一点，对于胶质瘤的诊断和治疗，分子病理的检测都非常重要。对于胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤，在经济状况允许的情况下，还是应该进行分子病理检测，这样临床医生可以获得更多的肿瘤相关信息，为后续的综合治疗制定更合理的方案，争取更好的治疗效果。

影响因子223分的神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS在今年6月发了一篇GBM相关的综述，对GBM的治疗现状及未来发展方向进行探讨。来，好好学习天天向上时间。胶质瘤治疗现状与未来发展方向GBM是颅内最常见的恶性原发肿瘤，占所有胶质瘤的57%，CNS原发恶性肿瘤的48%。尽管针对GBM的多模态综合治疗包括手术、放疗、系统治疗（化疗、靶向治疗），在近年取得很大进步，但是GBM的总体生存期短，长期生存患者罕见。此外，因肿瘤导致的神经功能障碍、生活质量下降对患者及家属带来毁灭性打击。靶向治疗及免疫学的进展预示着发展更有效、更容易耐受的治疗方式来治疗GBM。本综述探讨GBM治疗的最新进展及靶向治疗、免疫治疗方面的进展。发病率及死亡率2011-2015的注册数据显示在美国，GBM年龄修正平均年发病率为3.21/100000。年龄、性别影响发病率。诊断时的平均发病年龄为65岁，最高峰见于75-84岁。男性比女性多见，男：女=1.58，年龄修正后发病率分别为4/100000和2.53/100000。种群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）最低，发病率约下降40%（表1）。全球来看，GBM发病率在北美、澳洲、西欧、北欧发病率最高。美国的发病率为9.23/100000。 GBM的已知危险因素很少。电离辐射暴露是一个强危险因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遗传性过敏症、变态反应及其他免疫相关问题呈负相关，这一点已被确认，但是其具体原因尚不明确。此外，一些少见的基因综合症与GBM相关，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是仅占病例的1%。值得注意的是，目前没有证据支持手机的使用与胶质瘤的发生有关，但这一结论目前仍有争论，还需要进一步的研究。GBM患者中高龄、较差的行为评分及部分切除是已经明确的预后不良相关因素。在老年患者中，仅接受支持治疗的患者中位生存期小于4个月。分子特征中IDH1/2突变、MGMT甲基化提示较好的预后，后续会详细讨论。治疗方式的进展已经将GBM患者的平均生存期提升到15个月以上。在美国2000-2014年GBM患者的1年生存率为41.4%，从2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。尽管短期生存率有显著进步，但是5年存活率仍基本不变，目前仅为5.8%。组织病理及分型如同其他胶质瘤，GBM也被认为起源于神经胶质前体细胞。2016版WHO CNS肿瘤分类重新构建了胶质瘤的分型，将分子表型整合组织病理作为诊断标准。对于GBM诊断来说，引入IDH突变状态，分为：胶质母细胞瘤，IDH野生型和胶质母细胞瘤，IDH突变型（表2）。胶质母细胞瘤，NOS作为没进行IDH状态评估的情况补充。组织学形态上，两种GBM亚型都存在高级别星形细胞瘤的特征，有微血管增生、局灶坏死（图1）。在IDH野生型GBM中，还存在一些特殊的组织学亚型。巨细胞胶质母细胞瘤含有大的、多形性、多核巨细胞。胶质肉瘤可见高级别恶性星形细胞瘤特征和肉瘤样间质化生。上皮样胶质母细胞瘤是一类新认定的亚型，肿瘤细胞具有显著的上皮样形态，近半数出现BRAF V600E突变。尽管如此分型，但是目前并没有根据组织学亚型调整治疗建议。GBM和胶质肉瘤的经典MRI如图1。巨细胞胶质母细胞瘤及上皮样胶质母细胞瘤没有可靠的影像学特征进行鉴别。IDH野生型GBM对应临床定义的原发GBM，也就是初发，没有既往确认的前驱病变。这一亚型占GBM的绝大多数，近90%，常见于老年患者，临床进展迅速。相反的，IDH突变型GBM或继发性GBM多起源于原有的弥漫星形胶质瘤或间变性星形胶质瘤，这一亚型约占10%，常见于年轻患者，平均发病年龄为44岁，预后相对较好。除了IDH突变状态，在这两个亚型之间还有一些其他的基因表型差异（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR扩增、TERT启动子突变、PTEN缺失。MGMT启动子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示较好的预后和对烷化剂化疗如TMZ的反应良好。IDH突变型GBM由低级别星形细胞瘤进展而来，伴有ATRX、TP53突变。CpG岛超甲基化现象在IDH突变型GBM可见，启动子甲基化在大量位点可见，这种类型肿瘤的预后可能较好。2016版WHO 诊断指南中还增加了一种新的WHOIV级胶质瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突变，弥漫中线胶质瘤。这类肿瘤主要见于儿童及年轻人，预后显著不良。这类肿瘤既往可能也被归类为胶质母细胞瘤。治疗多模态综合治疗绝大多数原发CNS肿瘤的经典初始治疗是最大程度安全切除，这样可以实现准确的病理诊断、肿瘤基因分型并减少肿瘤容积。对于GBM来说，基于2005年发表的关键3期临床数据，手术后应进行放疗（60Gy，6周），并进行TMZ的同步及6周期辅助化疗。与单独进行放疗相比，放疗联合TMZ同步加辅助治疗的KPS≥60的患者中位生存期为14.6个月，而单独放疗为12.1个月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而电场治疗（TTF），这一治疗方式可通过头皮上的换能器产生的低强度交变电场来抑制有丝分裂，对于幕上肿瘤患者在TMZ辅助治疗期间联合电场治疗可以延长生存期。3期临床试验结果显示，TTF联合TMZ治疗的PFS为6.7个月，而单独TMZ组为4.0个月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同样有获益，分别为20.9个月（TTF+TMZ）和16.0个月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。对于复发和进展的患者，没有明确的治疗模式，少有数据能够提示某些治疗措施可以延长OS。实际上，很大一部分患者甚至没有机会接受二线治疗。二线治疗选择包括二次手术切除、再程放疗、系统治疗（洛莫司汀或贝伐单抗联合治疗等）、支持治疗等。基于NCCN指南的治疗模式见图2.手术GBM手术的指导原则是最大程度的安全切除。尽管没有随机对照临床试验来明确手术切除程度，在可行的情况下均推荐进行全切（gross total resection，GTR）。回顾性分析已经明确即使在老年患者中GTR也可能延长生存期。不管分子表型如何，最大范围切除都有可能提高生存期。5-ALA荧光指导下的切除在一项随机实验中提示可能延长PFS。术后MR复查应在48小时内进行，用这一MR结果来评估切除程度，并作为后续治疗的评估基准。对于不能进行肿瘤切除的情况，如患者拒绝或医疗禁忌等情况，可以选择立体定向活检或者开颅活检。获得病理标本不仅仅对于组织病理诊断非常关键，同样也用于后续的分子病理诊断，这将决定后续的治疗方案选择。有很多术前及术中的辅助技术来提高全切安全性及全切率，降低手术相关并发症。包括术前影像检查，如功能MRI、DTI，尤其是肿瘤累及或毗邻语言区域。清醒开颅术中进行运动、语言功能皮层描记，可以带来很好的长期功能预后。5-ALA术中荧光导航下切除的使用越来越多，既往的随机试验也发现该方法的6个月PFS达到46%，而白光下切除只能达到28.3%。但是该方式的开展受5-ALA价格以及需要特殊荧光显微镜的限制。术中MRI导航也可以帮助确认残余肿瘤体积以及明确切除程度。但同样的，需要特殊的MRI兼容手术室、设备、培训及费用也限制了术中MRI导航的使用。在GBM复发后，如果可能仍应考虑尽量实现GTR，尤其是距离初次手术时间大于6个月或者是KPS评分较高的年轻人。DIRECTOR试验（进展复发GBM患者不同剂量TMZ对比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亚组分析提示GTR仍可能为复发GBM患者带来生存时间和生存质量的提升。但是目前还没有针对复发患者手术治疗对生存获益的影响的随机对照研究。在肿瘤切除后的瘤腔内使用洛莫司汀聚合物缓释贴片也被证实可用于初发和复发GBM，这也是可以考虑的治疗方案。然而其对生存的影响仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是对于接受手术和标准放化疗治疗的新诊断GBM。在复发GBM患者中，安慰剂对照的随机试验已经证实其可以延长生存期，且没有明显增加的毒性作用。但是该缓释贴片在现代分子分型模式下的治疗作用仍有待进一步研究。放疗放疗在很久以前就被用于GBM的治疗中，旨在提高局部控制率和生存时间，直到目前仍是重要的物理治疗方式。目前传统的术后放疗是联合TMZ给与60Gy剂量，每次2Gy分割维持6周时间。其他的剂量方案目前没看到明显的优势。特别注意的是，不建议使用大于60Gy剂量的照射剂量。需要注意同步化疗期间的放射性坏死风险，其发生风险取决于接受照射的脑体积以及重要结构接受的剂量。较低剂量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更适合于累及脑干或者非常巨大的肿瘤。根据术前、术后MRI 的T1增强和T2/FLAIR来确定肿瘤体积。在临床肿瘤体积边缘存在一定的小变异，可以根据单位的经验选择双序列或单序列来定义靶区。其他一些新技术或辅助技术在放疗中的应用仍在研究。到目前为止还没有优于标准分割放疗的技术出现。大于70岁的老年患者预后更差，构成一个重要的患者亚群。与单纯支持治疗相比，放疗（50Gy，1.8Gy每次，维持5周）已被证实可使生存期获益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而这一获益并不显著。很多老年患者可能并不适合这一传统的长周期放疗。因此针对这些老年患者进行相应的研究。超分割放疗，3周内2.67Gy分割，总等效剂量为40Gy，已被证实有着相似的预后结果。此外，与单独超分割放疗相比，超分割放疗联合TMZ同步辅助化疗仍能够延长OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在两组间没有生存质量的差异。也可以考虑更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是对于非常虚弱的患者。需要注意的是，这些实验没有包含标准长时间同步放化疗的对照组。在MGMT启动子甲基化的老年患者中，单用TMZ化疗不进行放疗也是一个选择，下文将详细讨论。最后，必须清楚认识到，年龄不是惟一的一个治疗时间和照射剂量的决定因素。在给与任何治疗前，详细的评估患者行为评分和分子病理特征都是必须的。复发后，在某些情况下可以考虑再程放疗。典型的情况就是年轻且KPS评分较高的患者。和手术相似，在复发后也没有随机试验验证再程放疗的生存优势。虽然如此，因为绝大多数复发病灶位于既往照射过的脑组织范围内，因此有回顾性分析的证据支持立体定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善预后。这种情况下SRS的安全性已被1期临床试验证实。超分割SRS可能降低放射性坏死的发生风险，但是目前仍缺乏其与SRS的直接对照研究。目前对于剂量分割模式、靶区剂量和立体定向系统也没有统一的标准。再程放疗联合全身治疗，尤其是贝伐单抗，已有前瞻性研究显示可能降低放射性坏死发生率。全身治疗标准一线化疗为放疗期间TMZ（75mg/m2/d），放疗后继续给予6个周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常见的毒性作用包括恶心、骨髓抑制，尤其是血小板减少和中性粒细胞减少，通常发生于辅助化疗阶段。TMZ的作用在MGMT启动子甲基化患者中更加显著。MGMT启动子甲基化通过表观遗传调控抑制MGMT表达。MGMT对于DNA损伤修复非常重要，同时也导致TMZ抵抗。因此对于年龄大于70岁行为评分较高的患者，出现MGMT启动子甲基化，那么放疗联合TMZ同步加辅助化疗仍作为治疗的方案。目前尚没有关于TMZ单药和TMZ联合放疗的直接对比数据。然而，在年龄大于70岁行为评分较高老年患者群（或者在MGMT启动子甲基化、KPS＜60的年轻患者群）中，此时如考虑治疗耐受性或患者状态，既往研究认为术后给予TMZ单药治疗（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6个周期仍不失为一个选择方案。目前没有证据支持TMZ长周期方案或剂量密度方案能够获益，并且高剂量给药会带来更大的毒性和功能、生活质量的下降。贝伐单抗，是一个抑制VEGF的人单克隆抗体的抗血管治疗药物，其作用已经被2个大型随机试验证实。尽管两个试验都证实PFS有所延长，但是贝伐单抗相关的毒性增加，因而导致OS没有延长。在标准的同步放化疗加辅助化疗方案后，大部分患者在6个月内复发。目前没有标准的二线全身治疗方案，通常都是使用烷化剂化疗方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的选择方案，但是获益都较少，只有MGMT启动子甲基化患者更可能获益。挽救化疗使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及长春新碱的联合方案，可能有一定获益，但是毒性巨大。总的来说，个性化化疗药物或方案的数据质量不佳，难以在不同研究之间进行比对。早期在TMZ进入标准治疗之前的化疗相关研究，也不能符合目前的分子相关理论，尤其是需要考虑IDH突变状态的情况。贝伐单抗的单药治疗最早被美国FDA批准，其理论基础是一个早期2期临床数据提示贝伐单抗可以延长PFS，但没有改善OS。后续的3期随机研究发现，与单用洛莫司汀相比，贝伐单抗和洛莫司汀联合使用可以改善PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然没有OS获益。通常来说，贝伐单抗单药治疗失败后可推荐进行贝伐单抗联合化疗药物治疗。联用的化疗药物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是没有数据证实这些化疗药物联用能够带来生存获益。贝伐单抗单药治疗没有出现OS获益仍是争论的话题，同时值得注意的是，这一方案还没有在欧洲获批。尽管如此，贝伐单抗可以改善生存质量，减少激素使用，在某些晚期复发的患者中可减轻症状。局部治疗开放标签的3期临床试验EF-14（ClinicalTrials.gov identifier NCT00916409）已经证实TTF联合TMZ能够给新发GBM患者带来PFS及OS获益。早期的3期临床试验EF-11（ClinicalTrials.gov identifier NCT00379470）也证实，对于复发GBM，尽管没有达到初始OS，但是TTF客观缓解率可达到14%，而常规的二线化疗方案仅为9.6%。在实际使用过程中，TTF包含置于剃头后的头皮表面的4片变频阵列贴片和一个移动的电场发生器，每天至少佩戴18个小时。尽管TTF已经被FDA批准，但是对于TTF的治疗证据及使用仍存在争议。EF-试验中的非盲设置以及延迟的随机化时间点都是争论的重点。经费、治疗依从性以及皮肤毒性也限制了TTF的使用。尽管如此，EF-14的后续分析显示，除了皮肤瘙痒反应之外，TTF的使用没有影响生活质量。因此，对有意愿且合适的患者可以考虑使用TTF。支持治疗GBM患者在其疾病过程中经常出现显著恶化的神经功能症状，这不仅仅来源于肿瘤本身，也来源于治疗带来的毒性反应。恶化的神经功能影响日常生活，导致工作能力丧失，常使患者需要更高级别的陪护和社会支持。此外，这些问题在生命终末期变得更为突出。因此支持治疗在GBM的多模态治疗中仍有重要的意义。在GBM疾病过程中，近80%的患者出现癫痫发作，部分需要长期的抗癫痫治疗。抗癫痫治疗的原则就是尽可能使用低剂量的药物控制癫痫，以减少药物副作用以及药物相互作用。已有研究在GBM患者中证实了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦与其他常用药物的相互作用很少。尽管常在围手术期使用预防性抗癫痫药物，但是仍不推荐对于无癫痫发作史的患者常规预防性使用抗癫痫药物。皮质类固醇常被用于减轻瘤周血管源性水肿以减轻临床症状。因为缺乏盐皮质激素活性，临床上通常使用地塞米松。皮质类固醇的长期使用受到其副作用的限制，因此低剂量短时间使用是最合适的。当然也有证据提示皮质类固醇使用与缩短的生存期相关，可能与放化疗诱导的基因毒性应激的保护作用有关。高级别胶质瘤和GBM有较高的静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）风险，大约1年内发生率达到20%。有很多因素增加了血栓风险，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手术的影响以及较高比例的肢体活动障碍等。为减少颅内出血风险，用低分子肝素预防VTE应在术后24h开始。围手术期后的长期VTE预防会增加颅内出血的风险。除非出现治疗矛盾的情况，否则VTE治疗通常是终身使用低分子肝素，对于新的口服抗凝药物目前尚缺乏证据。淋巴细胞减少通常由使用皮质类固醇、化疗、放疗引起。因此，尤其在新发GBM的联合放化疗阶段，患者容易出现机会致病菌感染，如吉罗威氏肺孢子虫肺炎，推荐预防性使用抗生素。最后，早期、积极的关怀服务越来越被重视，因为GBM患者及其家属需要此类服务的重要性被逐渐重视。对于乏力、心态、行为障碍以及认知障碍等相关症状的管理和高级的关怀计划，都是提高生活质量、减轻临床症状的重要组成部分。未来方向尽管针对GBM的治疗方式在不断进展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要先进的治疗策略，同时仍需要开发崭新的治疗方向，如免疫治疗和精准靶向治疗。这需要对GBM的分子信息及其与免疫系统的相互作用有更深入的理解。与其他实体瘤不同，血脑屏障、免疫微环境、独特的肿瘤表型等，都提示在GBM新治疗方式的发展过程中需要面对的挑战。需要开展基于分子特征的创新临床试验模式以提高GBM患者的生存预后。实际上，NCCN指南也强调了GBM患者参与临床试验的重要性，鼓励患者在可能的情况下尽量参与临床实验。在本文中不能对GBM现有的诊断、随访、治疗进展进行详尽的讨论，读者应进一步挖掘相关的优秀综述进行分析。这里，我们主要集中关注GBM治疗中免疫治疗及靶向治疗的现状及未来发展方向（图3）。免疫治疗免疫治疗已经改变了很多肿瘤的治疗模式，因此，也有针对GBM的免疫治疗相关的很多研究及探索。CNS具有独特的免疫微环境，在很长一段时间里，一直认为CNS是免疫豁免器官。然而目前认为CNS内的免疫监督以及淋巴细胞的作用实际上更为复杂。比如，近期发现证实在硬膜静脉窦旁有专一的淋巴管，可以让脑内的抗原呈递细胞经此进入颈深淋巴结来激活T淋巴细胞和B淋巴细胞。同时也发现GBM内存在独特的肿瘤免疫抑制系统。总的来说，GBM中存在少量的肿瘤浸润淋巴细胞，这些淋巴细胞的存在提示CD4阳性T细胞和FoxP3阳性调节T细胞的增加。可能有信号通路被激活以抑制免疫反应，如IDO酶和STAT3信号通路表达。此外，标准治疗方案-手术、放疗、TMZ化疗和皮质类固醇使用-可能都具有免疫抑制作用，这些都提示针对免疫反应发展新的治疗方式的可能性。GBM的免疫治疗模式可分为以下几类：疫苗；免疫检查点阻断；溶瘤病毒；嵌合体抗原受体T细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell therapies ，CART）。疫苗治疗可能激活获得性免疫系统，目前有靶向EGFRvIII的肽类疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII这一变异在GBM患者中可达20%。但是在一项3期随机临床试验中，EGFRvIII阳性GBM患者在手术联合放化疗后接受rindopepimut治疗，结果发现rindopepimut不能延长OS。一项rindopepimut与贝伐单抗联合使用治疗复发的随机2期临床试验发现，与贝伐单抗联合对照相比，在EGFRvIII阳性复发GBM患者中出现潜在PFS获益，提示rindopepimut的使用时间或联合治疗模式可能是治疗效果非常重要的影响因素。基于树突细胞（dendritic cell，DC）的疫苗也在进行研究。比如DCVax-L就是利用自身肿瘤组织产生肿瘤抗原。一项DCVax-L联合辅助TMZ治疗的3期随机临床试验的早期结果非常鼓舞人心。还有很多疫苗相关的临床研究正处于早期阶段，其靶点包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治疗可以激活抗肿瘤免疫反应，最近重组溶瘤脊髓灰质炎病毒-PVSRIPO-获得FDA的突破性治疗的关注。这是来源于PVSRIPO治疗复发GBM的一项1期临床实验的早期结果，显示2年生存率达21%，并且该生存率延续到第三年。该病毒通过瘤内灌注输入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖体进入位点以减轻神经毒性。由于CD155这一脊灰病毒表面受体在肿瘤细胞表面表达增加，GBM细胞对该病毒的摄取明显增加。针对GBM免疫检查点抑制剂的临床试验已经开展，主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期结果均不理想。纳武单抗与贝伐单抗针对复发胶质瘤的3期比对试验显示纳武单抗没有提升OS。分析该试验中的1期数据，发现纳武单抗和iplimumab的联合使用增加了毒性作用发生率，因此该联合治疗方式已被放弃。虽然如此，但在dMMR肿瘤（Lynch syndrome）或MSI-high状态的患者中，仍有抗PD-L1抑制剂使用有效的个案报道。FDA已经批准帕博利珠单抗（pembrolizumab）跨癌种用于dMMR和MSI-high的患者，这其中会有一小部分GBM的患者可能获益。此外，在抗PD-L1抑制剂阿特利珠单抗（atezolizumab）的1a期临床试验中，可以看到POLE突变超突变表型的GBM患者出现疾病控制时间延长。精准治疗及靶向治疗二代测序技术的发展使得人们对GBM的分子改变及基因组全景有了更深入的了解。对可作为靶点且可操作的基因组驱动基因改变的进一步确认，也促进治疗方式的发展。瘤内异质性、克隆筛选、肿瘤进化，尤其是治疗后的反应变化，对指导治疗方案的选择和确定治疗顺序非常关键。越来越多的证据显示，在GBM发生的早期出现最强有力的选择压力，这进一步强调治疗方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治疗方案，针对EGFR的络氨酸激酶抑制剂（TKIs）也被研发。尽管TKIs在GBM临床实验中均未发现显著的生存差异，但是早期的试验都没有进行患者的筛选，因此可能存在对于靶点患者的混淆稀释。在一项2期临床试验中发现，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一种偶联EGFR靶点的抗体药物，与TMZ联合治疗EGFR扩增的复发GBM患者，出现有效的反应。但是在3期临床试验针中，对EGFR扩增的新发GBM患者，Depatuxizumab mafodotin联合标准治疗显示无效，随后试验被终止，试验停止时未见OS获益。PI3K/mTOR通路改变常见于IDH野生型GBM，多为PTEN缺失、PIK3CA突变或PIK3R1突变。但针对上述突变的临床试验目前尚未显效。Buparlisib是一种泛PI3K 的TKI，对复发PI3K激活的GBM治疗显示出微弱的单药效果，然而不完全的PI3K信号通路阻断可见于相关的肿瘤组织分析中。mTOR抑制剂如依维莫司（everolimus）和替西罗莫司（temsirolimus）在2期临床实验中均未见效。从贝伐单抗开始，还有很多VEGF或泛靶点TKI针对肿瘤微环境的临床试验在开展，结果不一。西地尼布（cediranib）是一种口服VEGF TKI，针对复发GBM无论单药还是联合洛莫司汀的3期随机临床试验都未能显示生存获益。近期一项瑞戈非尼（regorafenib）的2期临床试验，针对复发GBM，与洛莫司汀相比，显示出OS的显著延长。而其他药物的临床试验，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都仅有微弱的优势，提示针对未筛选人群的VEGF单靶点治疗效果有限。BRAF V600E突变在GBM患者中约达6%，在上皮样胶母中多见。前期证据显示维罗非尼对BRAF V600E突变GBM有一定效果。使用达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）联合抑制BRAF/MEK，可能更有效果。GBM中基因融合的发生越来越引起重视，发生比率达到50%，其中近10%有络氨酸激酶结构域的靶点融合。最常见的包括FGFR、MET和NTRK融合，还有相对少见的EGFR、ROS1和PDGFRA融合。基于早期试验的优异结果，NTRK TKI，如拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批准用于跨癌种的NTRK融合实体瘤的治疗。在这些早期试验中也有GBM患者，亚组而分析显示NTRK抑制剂对这些GBM患者有效。同样还有很多FGFR的TKI正在研发，也有个案治疗起效的报道。尽管目前靶向治疗的临床研究还没有看到显著的效果，但是利用精准的生物标志物筛选患者的策略将提高这些试验的成功几率。对肿瘤分子生物学更深入的了解也将更好的指导联合治疗的方案选择。创新的临床实验设计将有助于提高我们对这些新型靶向药物治疗作用的评估。结论GBM的多模态治疗模式对于新发GBM仍是治疗的基础。对于复发和进展GBM，多种新型治疗方式显示出希望，可能给患者带来更好的治疗反应。最后，必须结合更好的支持治疗和关怀治疗，这不仅能够提高预后，同时还能改善患者和家人的生活质量。

恶性胶质瘤（malignant gliomas，MG） 包括胶质母细胞瘤（glioblastomas，GBM）和间变性星形细胞瘤（anaplastic astrocytomas，AA）、间变性少支星形细胞瘤（anaplastic oligoastrocytomas，AOA）及间变性少支细胞瘤（anaplastic oligodendrogliomas，AO）。其中GBM的年发病率为3.19/100000人。美国脑肿瘤注册中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）在2004-2007年间的统计数据指出，GBM在所有胶质瘤的比例为53.7%，AA占6.7%。目前尽管采取最大限度的手术切除及术后放化疗等综合治疗，但是MG的临床预后不容乐观，其中GBM的中位生存期为3.3个月（11.3-14.6个月），GBM的5年相对生存率（relative survival rate）仅为4.75%，AA为27.36%，而AO则为49.40%。因此对于MG的治疗，尤其是如何控制MG的复发及改善患者生活质量仍然任重而道远。一、手术治疗就目前MG的临床治疗而言，手术切除仍是首选方案，推荐采用显微神经外科技术，以脑沟回为边界，沿肿瘤边缘的白质纤维束走向作解剖性切除，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除。对于初诊MG，与仅活检相比，手术切除可以明显改善存活率及预后。手术切除的优势不仅仅在于可以明确病理，有效地指导后续的放化疗，此外还可以清除颅内肿瘤，降低颅内压，防止因肿瘤生长或放化疗造成的脑组织水肿而引起的颅内压增高。而对于复发MG，二次手术次全切除肿瘤可以延长患者生存期，而且其中近半数患者的术后Karnofsky行为评分（Karnofsky performance status，KPS）较术前有所增高。但是有研究指出，与二次手术后同时接受放/化疗的患者相比，仅接受二次手术的患者的存活率明显下降，并据此提出二次手术必须结合放化疗等综合治疗才能改善患者预后[1]。对此我们认为，复发的单个病灶MG，如不累及脑干、丘脑等重要结构，因积极考虑二次手术，但是对多病灶或累及重要结构的单发MG，则应接受适度的手术处理后进行其他治疗。对二次手术患者预后的评估，既往多是根据KPS评分、肿瘤切除程度、两次手术的时间间隔及患者年龄等因素去评判，方法多较为复杂且相关性较差，在此推荐一个相对简单易行的评分标准。对于复发GBM，肿瘤累及语言、运动区或大脑中动脉M1、M2周边区域；肿瘤体积≥50cm3；KPS≤80，均提示二次术后生存期缩短。以上三项指标各计一分给患者评分，将患者分为3组：好（0分）、中（1-2分）、差（3分），相对应的术后中位生存期分别为10.8、4.5、1.0个月 [2]。随着术中导航、功能MRI、术中MRI等新技术的广泛运用，如何在手术中实现尽可能多的切除肿瘤同时保留患者的神经功能成为目前MG手术的临床目标。常规导航存在术中因释放脑脊液、脱水、过度通气等因素引起的脑移位，难以实现实时精确定位。而术中MRI的使用可以实现术中实时定位，对于指导术者定位残余肿瘤及功能结构起着重要作用。与传统手术方式相比，术中MRI的使用可以提高GBM的手术切除率、提高生活质量、延长生存期。而将功能MRI与术中MRI导航结合，将进一步改善手术的精确度，利于对语言区、运动感觉区、传导束等重要功能结构的保护。Sun等就报道将弥散张量成像整合于手术显微镜中实行导航，同时结合术中MRI来切除累及视放射的胶质瘤，平均肿瘤残余率为5.3%（36例），首次术中MRI与最后一次术中MRI的肿瘤切除比例分别为88.3%和95.7%，显著提高了肿瘤切除的程度 [3]。此外，术中荧光导航（fluorescence-guided resection，FGR）也是目前值得关注的一个方向。利用5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）实现的荧光导航可以将肿瘤全切率从36%提高到65%，术后6个月的无进展生存期的比率也从21.1%提高到41%[4]。相信随着这些新技术的推广使用，MG的手术治疗效果，尤其是患者术后的KPS评分必将得到进一步提高。二、放射治疗全脑放疗对于MG的治疗效果已被广泛认可。但是由于中枢神经系统在某种程度上不能修复放疗导致的损伤，因此对于复发MG的放疗，仍存在争议。但目前多认为至少间隔6个月后可以进行二次放疗。近年来，立体定向放射外科（Stereotactic radiosurgery，SRS）及无框架分割立体定向放疗（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）的发展，也使得放疗并发症明显下降。复发MG患者接受SRS后，GBM患者总体存活时间为23个月，无进展期为4.6个月，预后改善明显，但是WHO III级肿瘤患者的总体存活时间为37.5个月，无进展期为8.6个月，预后改善并不明显。值得注意的是，SRS多用于小的残余或复发肿瘤，如果瘤体过大，照射体积增大必将导致过多的正常组织暴露于高剂量射线下，从而增加放疗并发症出现的几率。与SRS不同，FSRT通过分次照射将放疗剂量叠加于肿瘤部位，因此其对周边组织的损伤相对更小，适合于较大肿瘤的放疗。FSRT治疗复发GBM后患者的中位生存期为9个月，1年无进展存活率为22%，总体存活时间为27个月。除了常见的外部照射之外，肿瘤内的近距离放射放疗也逐渐得到临床医生的重视。将同位素碘-125置于复发GBM瘤床内进行内照射，患者实际生存时间可达到47周左右，即使对于不能进行肿瘤切除的患者，也可以明显延长患者的生存期。三、化疗替莫唑胺（TMZ）仍然是MG的一线化疗药物，标准给药方案为放疗时同步化疗，口服TMZ 75mg/m2 。放疗结束后4周，继续辅助TMZ治疗，150mg/m2，连续用药5天，28天为1个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2 ，推荐辅助TMZ化疗6个疗程。与单纯放疗相比，放疗合并TMZ治疗可以将MG患者的两年生存率从11.2%提高至27.3%，5年生存率从1.9%提高至9.8%。而对于复发胶质瘤，目前证实对于标准化疗方案的反应率仅为30%。由于DNA修复酶 O6甲基鸟嘌呤甲基转移酶（O6-methylguanine methyltransferase ，MGMT)在TMZ化疗耐药中的重要性越来越得到重视，因此出现很多新的给药方案，以期通过延长给药时间来诱导肿瘤内的MGMT缺失。Wick等提出一种新的隔周给药方案，即每四周内的1-7天和15-21天给药，剂量为每天150 mg/m2，其研究结果表明6个月无进展存活期（progression-free survival，PFS） 的GBM患者达43.8%，1年存活率达23%，且没有出现严重的淋巴细胞减少和机会致病菌感染 [5] 。此外，尚有28天周期内的21天给药，每天剂量为75-100mg/m2；或者50mg/m2每天持续给药的方案等，这些方案的效果仍有待于进一步的临床验证。在TMZ治疗失败时，也可以考虑其他种类的化疗药物作为补救治疗，如亚硝基脲类的洛莫司汀、尼莫司汀、替尼泊甙、长春新碱及顺铂等，这些药物的使用可以在一定程度上延长患者的生存期[6, 7]。除了全身用药外，在肿瘤病灶局部使用化疗药物也值得关注。与全身用药相比，局部用药可以绕过血脑屏障，且可以避免全身用药导致的药物副作用。研究表明，对于初发GBM，局部使用的卡莫司汀植入膜剂Gliadel Wafer可以延长生存期，且没有发现严重药物副作用，但没有有效证据证实可以延长无进展生存期及提高生活质量。对于复发GBM，卡莫司汀植入膜剂没能显著延长生存期。目前尚未见该药在国内使用的临床报道。对于化疗药物来说，现在仍难以逾越的障碍就是化疗耐药性，其中尤其是多药耐药性（multidrug resistance，MDR）值得进一步关注。从临床上来说，MDR可以分为原发性耐药（治疗初始就存在）和继发性耐药（治疗后存在），其中继发性耐药可能与基因突变以及药物的筛选作用有关。随着分子病理学的发展，现已确认多种基因如MGMT、凋亡相关蛋白、转运蛋白等均与胶质瘤继发性耐药有明确关系。MGMT，是一种DNA修复酶，通过去除鸟嘌呤O6位点的烷基来实现耐受烷化剂药物。MGMT表达上调可以明显增强肿瘤细胞对TMZ、BCNU等烷化剂的耐受性，使用MGMT选择性抑制剂O6-benzylguanine (O6-BG)，可以显著抑制MGMT活性，增强化疗药物效果。而恶性胶质瘤患者MGMT启动子甲基化提示患者对TMZ、BCNU化疗较为敏感及预后相对改善[8]。Bcl-2和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）作为凋亡相关蛋白，可以抑制体内细胞的凋亡过程，从而导致细胞耐药。而 P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）及多药抗药性相关蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）均属于转运蛋白，通过底物转运来实现耐药。上述基因在MG内均存在表达上调[9, 10]，这些基因表达的升高也提示化疗耐药及预后不良[11, 12]。四、其他治疗除了上述治疗方法外，针对肿瘤血管生成、肿瘤干细胞、病毒转染、免疫治疗等多种方式的研究均在进行，部分也已进入临床研究阶段。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促进血管生成，对恶性肿瘤的持续生长起着重要作用。贝伐单抗（bevacizumab）作为VEGF的单克隆抗体，可以抑制VEGF的活性。研究证实，贝伐单抗单独使用或与伊立替康联合使用治疗复发胶质瘤，治疗有效率达20-60%，无进展生存期达6个月的患者比例可达25-50%。此外，光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）也被尝试用于胶质瘤的辅助治疗。其原理为肿瘤细胞选择性吸收光敏剂，然后用合适波长的光线照射来激活光敏剂，从而导致肿瘤细胞死亡。使用5-ALA诱导的原卟啉Ⅸ作为光敏剂进行的光动力治疗复发的局限MG，中位生存期可达15个月。一项单中心随机对照临床研究也证实，荧光导航辅以术后光动力治疗可以将GBM患者的平均生存期从24.6周延长至52.8周[13]。这些新药物、新技术的使用为MG的治疗开启新的方向，但是仍有待临床大规模使用的检验。综上所述，对于MG的治疗，目前仍是推荐进行手术尽可能的全切肿瘤，辅以放疗加同期及后续的TMZ化疗。治疗失败后仍可以考虑尝试其他种类的治疗方式。针对不同的患者，应根据其肿瘤部位、大小、分子病理等多方面因素，指定个体化的治疗方案，以实现最佳的肿瘤控制结果。对于MG预后的判断，目前已经证实的预后因素有1p/19q 共缺失、MGMT启动子甲基化及IDH-1/2突变，这些预后因素的存在均提示肿瘤对放化疗反应敏感、患者无进展生存期延长。

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在某些脑部手术中，不同于常规的所谓“睡一觉”的全麻手术，我们需要患者在术中保持清醒，并配合医护人员的指令完成一些任务。想想在正经八百“脑洞大开”的情况下，还要淡定的和别人聊个天、动动手脚，甚至完成唱歌等等复杂指令，这场景是什么感觉？那么为什么要这么做？什么病人需要这么做？我们来详细聊一聊。第一部分：为什么要做术中唤醒手术。首先说明一下大脑是怎么控制我们身体的。我们所有的活动都是由神经中枢（大脑、脊髓）来控制的，中枢神经系统中的神经元产生电信号，通过神经纤维束传导至周围神经来控制手脚活动。打个比方，大脑就类似于发电站，神经纤维束、周围神经就类似于电线，手脚、口舌的肌肉就类似于我们的家电。那么这些家电（手脚口舌）的工作就需要电力供应，这些电力供应路线（大脑、神经纤维束）一旦出现问题，比如肿瘤压迫、手术损伤等等，家电就要罢工，人体就出现瘫痪等等相应症状。其次，随着神经科学的研究进展，大脑的功能分区理论逐步成熟。就目前的神经科学理论而言，大脑存在所谓的功能区和非功能区域。所谓功能区就是一些与重要功能相关的脑区，这些部位脑组织的损伤必然出现相应症状，比如瘫痪、失语等等，换而言之，这些功能区域是手术中应尽量避免损伤的部位。而非功能区域是指一些与重要功能没有密切关系的脑区。在目前的观点中，这些部位可以在手术当中予以切除，不会严重影响患者的生活质量。因此在手术中如果能够准确分辨功能区与非功能区，对于患者术后的功能保护具有非常重要的意义。但是脑组织看起来都一样，怎么确认功能区与非功能区呢？而且每个人的功能区还不是完全一样的，怎么样才能在手术当中像导航一样明确这些区域呢？这就得依靠术中唤醒和电生理技术的结合了。最后一个重要的解剖知识，就是对脑组织本身而言，机械刺激如切割、压迫等是没有痛觉反应的，但是电刺激可以导致相应神经纤维束的激活，诱导出现相应功能区域的反应。这也就意味着我们可以在患者清醒的情况下直接对脑组织进行操作而患者没有明显的痛觉反应，同时可以像工兵扫雷一样，利用刺激器发出的电信号刺激脑组织探查这一部位是不是存在功能。这就是术中唤醒的解剖基础。现在我们再说说常规全麻手术和术中唤醒手术的区别。常规的全麻手术由麻醉医生通过静脉或气道给药，让患者进入麻醉状态，这时候患者肌肉松弛、感觉消失，需要呼吸机辅助呼吸并密切监测血压、脉搏等生命体征（所以说麻醉医生是外科医生的坚强后盾）。在手术过程中患者完全没有意识，因为无法精准确认功能区域，所以只能凭借术者经验、影像导航等技术确认肿瘤部位进行肿瘤切除，无法进行功能区域的保护。到手术结束后，麻醉医生让患者慢慢恢复清醒，这时候我们才能评估患者的各方面功能如何，有没有因为手术导致的新的功能缺损。而术中唤醒技术就是在术中头颅打开暴露脑皮层后，麻醉医生让患者恢复意识，此时由神经外科医生和电生理医生合作，利用专用的刺激器去逐步刺激大脑皮层，像扫雷一样逐步辨认刺激区域是否具有重要功能。由于刺激器每次影响的皮层范围约1平方厘米，所以每次探查一个区域，如果有阳性反应，比如言语不清、肢体功能障碍，那么就标定该区域为功能区域，没有阳性反应的区域则为非功能区域。这样在术中我们可以准确定位功能区域，实现对这些部位的最大化的保护。第二部分：唤醒手术是怎么做的？前面我们聊过唤醒手术的解剖基础，那就是脑组织是没有痛觉感受器的，所以我们可以在患者清醒的情况下直接对脑组织进行操作，不会给患者带来疼痛刺激。但是头皮、骨膜、硬脑膜这些脑组织之外的组织是有痛觉的，怎么才能避免对这些部位操作引起的疼痛呢？具体来说，唤醒手术在我们开颅过程中还是有麻醉的，比如我们需要进行头皮神经的局部阻滞麻醉，可以理解为将头皮局部的这些神经通过局麻药物放倒，这样头皮就不会有疼痛感觉。而深部的骨膜及硬脑膜可以通过带有局麻药的棉片湿敷，达到浸润麻醉的效果。这样可以保证患者在开颅过程中没有明显的痛觉。同时麻醉医生会在静脉中给与一些镇静、镇痛的药物，并密切监控患者的生命体征，通过药物的调整，让患者在开颅过程中处于睡眠状态，而在脑组织暴露后才保持清醒，经过电刺激确认功能区域后，会让患者再次进入睡眠状态，避免患者术中长时间清醒导致的过度疲劳。那么在开颅以后，脑组织暴露好，我们就需要进行扫雷工作（也就是用刺激器逐一刺激皮层确认功能区域）。我们通常需要确定的几个重要功能区域包括手、口、足的运动、感觉相关皮层和语言相关皮层。通过与电生理医生的密切协作，外科医生利用刺激器在脑皮层上面逐一探测，在诱发出相应症状的区域标记阳性区域（功能区），确定好功能区后再结合术前影像、术中导航，确认肿瘤部位，选择合适的非功能区域切开脑组织切除肿瘤。这个过程中是需要患者密切配合的。作为患者怎么进行配合呢？首先作为患者需要有稳定的心态。脑洞大开的同时聊天虽然听着比较可怕，但实际上通过医生的术前评估，绝大部分患者还是很安全的。这项术中监测技术是目前很成熟的技术。其次在术前我们会给患者进行一些任务训练，熟悉我们的清醒开颅手术流程，才能更好的在术中进行配合。术前进行的训练包括图片命名判读、进行连续读数等语言功能的测试，要求患者做轻柔的手、脚局部的运动等等。图片命名主要为一些日常用品的简单图形，患者需要说出图形的名字，比如电话、手表等等，要求语音清晰，命名规范。连续读数通常为1-10的重复计数。此外还会有一些简单口算等这些高级别任务。最后，在术中患者需要听指令进行动作。比如，需要患者进行任务时，按照术前训练的模式进行即可。在术中患者保持平稳呼吸、轻柔动作，禁止大幅度动作，避免造成二次损伤。对于绝大多数通过术前评估的患者，都是可以顺利完成上述任务的。最后说一说术中唤醒的一些风险。首先术中唤醒不是适合于所有的患者。对于严重颅高压脑疝风险、有意识障碍沟通功能障碍、严重呼吸功能障碍、需要俯卧位进行手术等情况的患者，是禁止进行唤醒手术的。由于术中唤醒需要整个手术团队的密切配合，因此无经验的手术医生及麻醉医生也不建议进行唤醒手术。排除以上情况，对于累及功能区或毗邻功能区的肿瘤手术，还是强烈推荐进行唤醒手术，而非功能区域的肿瘤手术，可以不考虑使用唤醒手术模式。此外与全麻手术相比，清醒开颅手术存在一些特殊的手术风险，包括术中脑组织肿胀、癫痫、低温寒战、高血压、恶心呕吐、气道维持障碍等等，这些风险在大多数情况下可以通过对症处理得到缓解，不能缓解的时候，应通过术中插管保护气道后改成全麻手术，毕竟患者的安全是第一位的。具体到每一个患者，能不能进行术中唤醒手术，是否需要进行唤醒手术，需要手术团队进行详细的术前评估。

一直在聊颅内肿瘤的内容，也看到有人问，脑瘤是不是都是脑癌，我还有一朋友得了动脉瘤，这是啥肿瘤，良性还是恶性的？是不是也要手术放疗啥的？好吧，今天我们聊聊那些不算肿瘤的瘤子，再说说脑癌到底算个啥？首先，不是颅内所有名称里带“瘤”的病都是肿瘤。肿瘤是什么？肿瘤是肿瘤细胞的异常无限增殖，所以一定有所谓的肿瘤组织成分在。而我们常见的动脉瘤属于血管性疾病，不是肿瘤，再说一遍，不是肿瘤！动脉瘤是颅内动脉局限性异常扩大造成动脉壁的囊性膨出。说人话，就是属于血管壁结构不良，在血压的持续波动下形成的血管壁鼓包，有点类似于轮胎的侧鼓。就像侧鼓的轮胎非常容易爆胎一样，动脉瘤如果不处理有很大概率会出现破裂导致蛛网膜下腔出血，甚至危及生命。所以呢，从机理上来说，动脉瘤就不属于肿瘤，是一类血管性疾病。动脉瘤的诊断依赖于血管成像，包括CTA、MRA、DSA等等。动脉瘤的处理主要是开颅手术夹闭以及不开颅的介入栓塞，当然详细的处置手段还有很多，这里不细说了。手术或介入后，动脉瘤内没有血流，自然没有破裂的风险，后续只需要定期复查血管造影基本就可以了。 海绵状血管瘤的名称在神经外科知识体系中已被更正为海绵状血管畸形（但是在病理学体系中仍被认为是血管肿瘤的一种，这个不管了，分类学的问题）。它属于血管畸形这一大类，外观像桑葚样。海绵状血管畸形可以反复多次的少量出血，对周边脑组织造成一定刺激，所以有一定诱发癫痫的几率。此外少数海绵状血管畸形可以大量出血造成脑内血肿。海绵状血管畸形的诊断依赖于CT或MRI，血管造影经常不能发现。治疗上，对于较大的海绵状血管畸形或诱发癫痫症状的，建议手术切除。对于小的脑白质深部或重要功能区的无症状海绵状血管畸形，建议观察随访。下面我们再来说说真正的颅内肿瘤。根据世界卫生组织WHO的命名分类，没有所谓的脑癌，这个名称是不准确的。都知道不是所有颅内肿瘤都是良性的。WHO对于颅内肿瘤进行了分级，这也就是我们常说的WHO1-4级。这其中，1级属于良性肿瘤，2级属于交界性，3-4级肿瘤就属于我们常说的恶性肿瘤。常见的颅内肿瘤中，脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体瘤等绝大多数都是1级的，也就是良性肿瘤，手术全切后不需要做任何辅助治疗，定期随访就可以。而常见的胶质瘤、髓母细胞瘤、淋巴瘤等等多数都是恶性肿瘤，其中级别多为2-4级。这类肿瘤在手术全切后还需要根据不同的病理结果，进行化疗、放疗或联合放化疗等综合治疗。好，最烧脑的来了，脑膜瘤都是良性的吗？不是，脑膜瘤是一大类脑膜起源肿瘤的总称，其中非典型脑膜瘤属于2级，间变性脑膜瘤属于3级，妥妥的恶性肿瘤。胶质瘤都是恶性的吗？不是，胶质瘤同样是一大类肿瘤，分类非常详细，其中有毛细胞星形细胞瘤这些定级为WHO1级的肿瘤，在全切后可以不做辅助治疗，只需要随访的良性肿瘤。是不是有点晕？不知道怎么确定是否为良性还是恶性肿瘤了？很简单，关注病理报告中的WHO分级。一份好的病理报告，应该在给出肿瘤分类分型的同时，给出肿瘤的WHO分级。目前的分级定义中，1级基本对应于良性，2级为交界性，3-4级为恶性肿瘤。

对于目前胶质瘤治疗来说，替莫唑胺是一线化疗的唯一推荐用药。所有的医生和患者都知道，明确胶质瘤诊断之后大部分情况下应该进行替莫唑胺化疗以及放疗、电场治疗等综合治疗，那么替莫唑胺到底怎么用？今天我们就来详细聊聊。很多人都听说过STUPP方案，这个方案其实是一位胶质瘤治疗领域的大神-Roger Stupp教授提出的，也因此被命名。Stupp教授在胶质瘤领域主导了多项重量级临床试验，其中最主要的成果是证实了替莫唑胺可以延长胶质母细胞瘤的生存期，还有一项就是证实电场治疗对胶质母细胞瘤治疗有效。可以说胶质瘤领域近20年有效地治疗方案都是他发现的，称之为大神绝不夸张。他主导的验证替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤有效的临床试验，其中所采用的替莫唑胺服用方案就被称之为STUPP方案。具体来说STUPP方案要求在术后4周开始放疗的时候同步服用替莫唑胺，服用剂量为75mg/m2/天，这个剂量每天服用直至放疗结束。放疗结束后休息4周，然后开始6个周期的辅助化疗。辅助化疗期间每周期28天（4周），第1-5天服用替莫唑胺，第6-28天休息。其中第一个周期的剂量为150mg/m2/天，如能耐受，第2-4周期的剂量应调整到200mg/m2/天。其中剂量单位中的m2指的是体表面积，可以通过专用的小程序通过体重和身高计算出来。这是整体服药的时间流程。时间点比较多，也比较容易被遗忘，可以用一本台历在上面标注出所有需要服药和检查的时间，避免遗忘。 由于替莫唑胺属于烷化剂，有一定出现肝肾功能损伤、骨髓抑制的风险，因此建议每周期服药前进行血常规、肝肾功能的检查。如果出现上述毒副反应，应在医生建议下及时调整药物剂量或暂停替莫唑胺化疗，必要时可以使用对症治疗药物减轻毒副反应。 下面我们再看看每天怎么吃药有什么讲究。替莫唑胺是口服化疗药，通过胃肠道来吸收。其吸收是胃肠道的PH值对药物吸收有较大影响，因此该药要求空腹服用，且服药后短期不进食水，所以我们一般建议患者空腹4小时后服药，服药后1小时再进食以保证药物的吸收。同时，这个药物有诱发呕吐的可能性，因此建议服药前服用止吐药预防呕吐，一般会在服药前1小时吃止吐药。简单来说，晚餐时间在18:00，餐后不要再进食水，21:00少量水口服止吐药，然后22:00吃替莫唑胺，如果还想进食，可以在23:00来个夜宵。我一般会建议患者在晚间服药，一些轻微的恶心、头昏等不适在夜间也比较容易耐受。说完怎么服用药物，再说一下目前市面上常见的几种剂型。目前口服剂型的替莫唑胺主要是默沙东的泰道（20mg、100mg）和天士力的蒂清（50mg、100mg）。这两种药物分别为进口（默沙东泰道）和国产（天士力蒂清），由于蒂清已经进行过药效一致性试验，所以目前认为这两种药物的治疗效果是一致的，我们的临床经验也没有发现明显区别。所以患者可以根据各地的医保报销政策选择使用。由于按照体表面积计算药物剂量，所以经常存在服用剂量不是这些规格的整数，那么服用剂量应尽量接近。如计算剂量为310mg，那么可以选择300mg+20mg或者就是300mg。此外还有恒瑞生产的艾尼妥（替莫唑胺针剂），与泰道蒂清不同，这是一种静脉针剂。其最大的优势在于如果患者出现难以控制的呕吐反应或存在吞咽困难的情况下，使用静脉针剂可以完美避免胃肠道功能对药物吸收的影响。所以对于存在吞咽困难患者，还是建议静脉使用艾尼妥来替代口服制剂。缺点是艾尼妥目前好像还没有进入医保目录，需要自费。

我们前面一直在和大家说，胶质瘤影像诊断后需要进行手术，那么手术的目的和目标是什么？ 根据卫健委发布的2018版胶质瘤诊疗规范，手术的原则是要实现保证安全下的最大范围切除。这个原则的建立，是因为胶质瘤位于脑内，部分脑区域的功能是明确的，比如控制活动的中央前回、辅助运动区，感觉相关的中央后回，视觉相关的视放射、枕叶视皮层，语言相关的角回、缘上回等区域，此外，还有众多需要保护的深部纤维传导束。这些在手术中是应该尽量避免累及的。但是由于胶质瘤浸润生长的缘故，很多时候会毗邻或者深入这些功能区域。因此在手术中需要通过很多辅助技术来避免对这些功能区域的损伤，比如荧光导航、影像导航、术中磁共振、术中电生理、术中唤醒技术等等，这些我们在后续内容中可以详细去介绍。因此，在主要的非功能区域，如额、颞叶前部，我们可以考虑适度扩大切除，除了切除肿瘤外，还可以扩大切除肿瘤浸润的周边非功能区域，以获得更长的生存时间。而对于功能区域，我们需要利用上述辅助技术，更好地在术中确认肿瘤边界，切除到肿瘤边界，保留功能结构，实现肿瘤全切和功能区域保护的结合。 基于这一原则，手术目的主要在于以下几个方面：1、获得足够的组织标本，明确肿瘤病理性质；2、通过切除肿瘤，实现颅内压力下降，缓解患者临床症状；3、缩小残留肿瘤体积，降低肿瘤负荷，为后续的放化疗等综合治疗奠定良好基础；4、维持患者可接受的生活质量，延长患者生存期。 胶质瘤手术的方式包括肿瘤切除和肿瘤活检。肿瘤切除就是我们常说的开颅切除肿瘤，应该力争在保护功能的同时全切肿瘤。而肿瘤活检就包括立体定向穿刺活检和开颅活检。从获得足够标本以明确病理的角度来说，更倾向于开颅活检。因为立体定向穿刺活检，获得组织标本量有限，多为1mm直径的一个组织条。从目前需要进行组织病理和分子病理等多种分析来确定胶质瘤病理的趋势来看，极少量的穿刺组织难以满足进行多种检测的需求。同时，由于胶质瘤瘤体本身存在异质性（即肿瘤内可出现不同部位分级不同，基因突变存在差异的现象），单点穿刺可能出现肿瘤病理不准确的情况。因此穿刺活检多需要进行多点穿刺。但是对于高级别肿瘤来说，多血供丰富，多点穿刺容易出现肿瘤出血，甚至因为难以控制的出血导致患者预后不良。所以，从我个人来说，对于非重要部位的病变，更倾向于进行开颅活检，可以获得足够的组织进行检测，并可以直视下进行止血，避免严重并发症的出现。 胶质瘤患者的临床症状中有一部分是与肿瘤生长体积过大，压迫正常周边结构或导致颅内压力过高引起的，因此把肿瘤切除后，可以减轻压迫，降低颅内压力，减少癫痫风险，缓解患者临床症状。同时如果实现肿瘤全切，术后放化疗针对的是周边浸润的肿瘤细胞，如果部分切除，就是要处理残留肿瘤。对于理论上进行倍数增殖的肿瘤来说，残余肿瘤越多，越容易出现快速增长。因此，残余肿瘤体积越小，放化疗的效果越好，越容易实现长期的存活。这一现象也已经被众多临床研究证实。 综上，对于胶质瘤的手术，应力争实现保证安全下的全切肿瘤，而不应简简单单进行肿瘤部分切除就“适可而止”，这样才有可能获得较好的生存。在手术前，患者、家属和医护应进行深入沟通，明确手术风险，在全切、功能保护之间尽量达成一致，这是对我们神经外科医生提出的要求。那么怎样才能算全切除肿瘤？别急，且听下回分解。

随着最近国家对疫苗接种的进一步推进，最近几乎每天都会收到患者或朋友的咨询，我以前做的脑肿瘤手术，我能不能打疫苗？看来国家对于疫苗接种的推进力度明显加大了呀。确实最近也看到了以后出行可能要求提供疫苗接种证明的消息，也许以后有的区域没有疫苗接种证明，可能会被禁入的。所以小伙伴们，疫苗赶紧打起来！疫苗接种率提高是能够加强对新冠疫情的防控力度的，所以推荐应种尽种，能接种的人群尽量接种疫苗。那么脑肿瘤患者到底能不能接种疫苗？这个其实已经在我的知识盲区边缘试探了，不能张嘴就说，所以我也查了一些资料，尽我所能，按我的理解聊一聊。 先声明，下文属于个人对网络中相关资料的个人理解，姑且听之。因为各人情况不同，接种疫苗后有无严重并发症出现难以通过网络预测。 先看官方指南，这是2021-3-29卫健委官方发布的新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版），由中国疾控中心新冠疫苗工作组起草，国家免疫规划专家咨询委员会审议通过的，应该说是官方认证指南，具有权威性。 这份指南中明确列出了疫苗接种的相关禁忌如下： 该指南中明确列出的接种禁忌中提到，患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病患者，如横贯性脊髓炎、格林巴利、脱髓鞘疾病患者，属于接种禁忌，不建议接种疫苗。脑肿瘤患者有部分会出现的癫痫症状，对于未治疗的癫痫病人，肯定不建议接种。对于已经经过手术切除肿瘤，并且癫痫得到良好控制的患者，个人认为应该可以接种疫苗的。 对于脑肿瘤患者，大部分良性肿瘤患者，接受手术治疗后，是完全可以正常接种疫苗的，这个在指南里面没有作为特殊人群去做专门的描述。这些颅内常见的良性肿瘤包括脑膜瘤、垂体瘤、神经鞘瘤、胆脂瘤等等，所以大部分良性肿瘤患者，不用纠结了，赶紧去打疫苗。 对于恶性肿瘤患者，指南中也做了专门说明。 恶性肿瘤患者的特殊性在于，因为肿瘤及后续放化疗等综合治疗的影响，患者的免疫力处于功能受损状态，也就是说免疫力相对低下，血常规检查可以看到白细胞下降等表现。而疫苗起效依赖于自身免疫系统对疫苗产生应答，所以需要接种人群有足够正常的免疫力。那么此类患者接种疫苗后，疫苗诱导的免疫应答可能下降，保护力也可能下降。在接种疫苗的种类方面，指南也建议此类患者接种灭活疫苗和重组亚单位疫苗，因为这两类疫苗的生产技术属于很成熟的技术。以往有很多其他疾病的疫苗是使用此技术生产的，根据以往的经验，对于恶性肿瘤患者应该是安全的。而腺病毒载体疫苗生产技术属于新技术，缺乏相关安全性数据，所以指南里也是建议充分告知风险后个人选择（说白了，就是不推荐）。 那么哪些疫苗属于灭活疫苗或重组亚单位疫苗，指南里也列出了目前上市的几款灭活疫苗：附条件批准上市的3个新冠病毒灭活疫苗产品分别由国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司（北京所）、武汉生物制品研究所有限责任公司（武汉所）和北京科兴中维生物技术有限公司（科兴中维）生产。重组亚单位疫苗：安徽智飞龙科马生物制药有限公司（智飞龙科马）生产的重组新冠病毒疫苗（CHO细胞）。这两种疫苗的特点，是提取病毒特异性抗原成分或者基因片段，在体外扩增后生产疫苗，疫苗内是没有活病毒成分的。需要2-3次接种才能起效。而腺病毒载体疫苗，是通过特殊改造过的腺病毒（可以理解为是一辆汽车），将新冠病毒的特异基因片段带入人体，然后在人体内腺病毒这辆汽车进行复制扩增，释放新冠病毒的基因片段诱发人体产生免疫应答。因此腺病毒载体疫苗的接种只需要一次接种。打什么疫苗最简单的区别办法就是，恶性脑肿瘤患者，在病情稳定期间，没有癫痫发作的情况下，可以考虑接种疫苗，疫苗种类选择2针或者3针的都可以。 指南最后也说了，随着研究的深入以及接种人群的扩大，获得相关数据会增多，该指南还会继续更新。 后续来了，5-25日，哈尔滨发布了黑龙江省新冠病毒疫苗接种禁忌和注意事项指引（第二版）。 这里面明确列出了明确了31种可以接种的情况，6种暂缓接种的情况，6种不可以接种的情况，以及15种其他情况，对接种新冠病毒疫苗公众常见的问题给出了更为详细明确的指导建议。 其中明确列出了恶性肿瘤术后超过三年，不再进行放化疗，建议接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗。恶性肿瘤患者手术前后，正在进行化疗、放疗期间，暂缓接种。任何原因(感冒、伤口感染、局部炎症)引起的发热(腋下体温≥37.3℃)，暂缓接种。患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者(如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等)，不能接种。患血小板减少症或出血性疾病的，不能接种。 对于颅内恶性肿瘤来说，最常见的胶质母细胞瘤，生存期较短。在目前的医疗水平下，术后三年对于很多胶质母细胞患者来说还是有一定困难的。因此个人觉得，对于颅内恶性肿瘤，在放化疗结束后，修整2-3个月，血常规、生化检查无明显异常的情况下，应该还是可以考虑接种疫苗的（此部分纯属个人理解，仅供参考）。 因此，对于脑肿瘤患者，如果没有其他疫苗禁忌症，良性肿瘤术后患者在没有癫痫发作的情况下，可以正常接种。恶性肿瘤术后患者，在放化疗期间暂缓接种，放化疗结束后可以根据自身情况选择进行接种，疫苗种类建议选择需要接种2-3次的灭活疫苗或重组疫苗。 附注： 新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）：http://www.gov.cn/xinwen/2021-03/29/content_5596577.htm 黑龙江省新冠病毒疫苗接种禁忌和注意事项指引（第二版）：http://www.harbin.gov.cn/art/2021/5/25/art_27441_1112620.html